Animátor, scenárista, producent, režisér, herec a zpěvák. Je tvůrcem televizního
seriálu Griffinovi a spolutvůrcem seriálu American Dad!, v nichž svým hlasem rovněž ztvárnil řadu postav.
Dále je výkonným producentem dokumentárního seriálu Kosmos – časoprostorová odysea. MacFarlaneův
film Méďa je nejvýdělečnější původní mládeži nepřístupnou komedií všech dob. Na snímku Všechny cesty
vedou do hrobu se podílel jako spoluautor scénáře, producent, režisér i představitel hlavní role. Jako zpěvák
vydal MacFarlane album amerických standardů Music Is Better Than Words, jež získalo nominaci na cenu
Grammy. Je absolventem Rhode Island School of Design.